Resident Evil 3 - Сюжет разворачивается после событий игры Resident Evil (1996) и её ремейка (2002), продолжая историю Джилл Валентайн — члена спецподразделения S.T.A.R.S. (Special Tactics and Rescue Service — «Специальная тактическая и спасательная служба»). Джилл, спасённая пилотом Брэдом Викерсом по сюжету первой игры, на этот раз пытается выбраться из города Раккун-Сити, который охвачен зомби-эпидемией из-за утечки Т-вируса, разработанного корпорацией Umbrella. Действия также происходят за сутки до сюжета Resident Evil 2, а также спустя 2 дня после.

Джилл Валентайн, отстранённая от службы после событий первой части, пережидает эпидемию в своей квартире. После звонка от её коллеги, Брэда Викерса, в квартиру врывается «Немезис» — искусственно-выведенный суперсолдат-мутант, охотящийся за членами отряда S.T.A.R.S., которых в городе осталось всего двое — Брэд и сама Джилл. Спасаясь бегством, Джилл встречает на улице Брэда, и вместе они пытаются выбраться из города, но при столкновении с заражёнными Брэд был укушен и, жертвуя собой ради Джилл, остаётся сдерживать толпу зомби. Немезис догоняет Джилл и едва не убивает, но её спасает наёмник по имени Карлос Оливейра. Карлос отводит Джилл в безопасную зону — станцию метро, где его сослуживцы из военизированной группы UCBS (Umbrella Biohazard Countermeasure Service — «Служба противодействия биоугрозам корпорации Umbrella»), пытаются привести в действие поезд для эвакуации граждан из города. Лидер отряда, Михаил Виктор, уговаривает Джилл помочь им с запуском поезда, В поисках способа запустить поезд, Джилл наблюдает за ситуацией, где ещё один сослуживец Карлоса — Николай Зиновьев — убивает одного из наёмников их отряда, заподозрив того в заражении, чем посеял подозрения в Джилл.

Подключив электростанцию и проложив маршрут поезда из диспетчерской, Джилл вновь сталкивается с Немезисом, на сей раз вооружённым огнемётом, и даёт ему бой на крыше недостроенного дома. Укрывшись на станции метро, Джилл готовится покинуть город вместе с выжившими, но Михаил отсылает Карлоса вместе с его напарником — Тайреллом — в полицейский участок, где должен находиться ключевой научный сотрудник Umbrella доктор Натаниэль Бард. Поезд не успевает покинуть город: на него проникает Немезис, и, убив эвакуируемых жителей, идёт за Джилл. Николай сбегает, нарочно заблокировав дверь между вагонами, оставляя Джилл и Михаила на растерзание монстру. Смертельно раненный Михаил подрывает себя взрывчаткой в надежде остановить Немезиса. От взрыва поезд слетает с рельс.

Тем временем Карлос и Тайрелл добираются до полицейского участка, где становятся свидетелями последней встречи заражённого Брэда Викерса и Марвина Брана, офицера полиции из предыдущей игры. Брэд кусает Марвина, и тот сбегает, а Карлосу приходится добить заражённого офицера. Исследуя участок, Карлос и Тайрелл созваниваются с доктором Бардом, который забаррикадировался в госпитале, ожидая эвакуации.

Пережившая крушение поезда Джилл выбирается из метро и пытается связаться с Карлосом, когда на неё нападает Немезис, мутировавший после сильных ожогов от взрыва поезда. Джилл вновь побеждает монстра, но тому удаётся ранить её шипом со своей кровью. Заражённая усиленной версией вируса, Джилл впадает в кому. В таком состоянии её находит Карлос и доставляет в ту же самую больницу, где прячется Бард. Добравшись до его кабинета, Карлос находит учёного застреленным кем-то посторонним, а в его записях — упоминание о готовой вакцине против Т-вируса. Достав дозу вакцины для Джилл, Карлос вводит ей лекарство, когда до больницы добирается Тайрелл с ужасной новостью: правительственные войска больше не могут поддерживать оцепление вокруг города, поэтому было решено уничтожить Раккун-Сити ядерным ударом на рассвете.

Джилл приходит в себя и спускается в «NEST-2», лабораторию Umbrella под больницей, куда ушёл ранее и Карлос в поисках запасов вакцины — с их помощью он и Тайрелл хотят убедит военных, что Т-вирус всё ещё излечим, и город можно спасти. Продвижение по лаборатории для Джилл усложняет и Николай, обесточивший лифт и открывший вольеры с мутантами в погрузочной зоне. Вскоре Джилл нагоняет Тайрелл и сообщает ей хорошую новость: правительство согласилось отменить бомбардировку города в обмен на образец вакцины — при условии что его передадут им до назначенного для запуска ракеты времени. В лабораторию также проникает мутировавший Немезис и убивает Тайрелла, а Джилл баррикадируется в исследовательском корпусе, чем выигрывает себе время для синтеза вакцины из подручных средств. Прорвавшийся туда Немезис загоняет Джилл в утилизационное крыло лаборатории, где Николай, прежде чем вновь оставить её на милость чудовища, отбирает у Джилл вакцину и уходит. Прибывший Карлос помогает Джилл одолеть Немезиса и затапливает резервуар с ним кислотой, чтобы растворить мутанта заживо. Джилл и Карлос пытаются догнать Николая, но выход из лаборатории преграждает Немезис, сильно мутировавший из-за неконтролируемой регенерации. Пока Карлос бросается в погоню за предателем, Джилл в последний раз даёт бой чудовищу и убивает его с помощью экспериментального рельсотрона.

Выбравшаяся из лаборатории Джилл сталкивается Николаем, который к тому времени ранил Карлоса и собирается угнать последний эвакуационный вертолёт. Чтобы поглумиться над противницей, он разбивает ампулу с вакциной, тем самым аннулируя сделку с правительством и обрекая город на гибель. Карлос и Джилл из последних сил побеждают Николая. Тот предлагает ей сделку: если они заберут его с собой из города, Николай сдаст им своего нанимателя, по инструкциям которого и саботировал действия отряда Михаила с целью скомпрометировать Umbrella. Однако Джилл отказывается и оставляет его одного на крыше перед бомбардировкой.

Наблюдая из вертолёта за уничтожением города, Карлос спрашивает Джилл, чем она займётся теперь. Глядя на разбитую Николаем ампулу из-под вакцины, Джилл отвечает, что сделает всё возможное, чтобы корпорация Umbrella ответила за гибель Раккун-Сити. В сцене после титров некто неизвестный берет в руки сломанную емкость вакцины со стола.